Ofatumumabe em primeira linha de terapia modificadora do curso da doença para o tratamento da esclerose múltipla recorrente / First-line ofatumumab therapy disease course modifier for the treatment of recurrent multiple sclerosis

INTRODUÇÃO: A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença imunogênica, inflamatória, desmielinizante e neurodegenerativa que acomete a substância branca e a cinzenta do sistema nervoso central (SNC). O quadro clínico se manifesta, na maior parte das vezes, por surtos ou ataques agudos, podendo entrar em remissão de forma espontânea ou com o uso de medicamentos. Denomina-se esclerose múltipla recorrente (EMR) o agrupamento das formas clínicas ativas esclerose múltipla remitente recorrente (EMRR); esclerose múltipla secundária progressiva (EMSP) e síndrome clinicamente isolada (Clinically Isolated Syndrome - CIS), com presença de recorrências ou sinais radiológicos de atividade de doença, ou seja, as formas que são caracterizadas pela ocorrência de surtos inflamatórios. O tratamento da EM pode ser complexo, com o uso de condutas medicamentosas e não medicamentosas. O objetivo do tratamento medicamentoso é a melhora clínica, o aumento da capacidade funcional, a redução de comorbidades e a atenuação de sintomas. As terapias modificadoras do curso da doença (TMCD) visam a reduzir as células imunogênicas circulantes, suprimir a adesão destas ao epitélio e, consequentemente, reduzir a sua migração para o parênquima e a resposta inflamatória decorrente. As seguint

Medicamentos disponíveis como primeira linha de tratamento da Esclerose Múltipla no Sistema Único de Saúde / Medicines available as first-line treatment for Multiple Sclerosis in the Unified Health System

CARACTERIZAÇÃO DA TECNOLOGIA: As betainterferonas, produzidas por tecnologia de DNA recombinante ou engenharia genética, atuam na infrarregulação da expressão de MHC (do inglês, major histocompatibility complex) em células apresentadoras de antígeno, na diminuição das citocinas pró-inflamatórias, na inibição da proliferação de células T, e na limitação do trânsito de células inflamatórias no SNC. O acetato de glatirâmer, por sua vez, é um polipeptídeo randômico sintético que atua na indução de células T supressoras e no equilíbrio entre citocinas pró-inflamatórias. OBJETIVO: Avaliar o desempenho dos medicamentos de primeira linha disponíveis para o tratamento da EMRR fornecidos pelo SUS. MÉTODOS: Coorte aberta retrospectiva referente ao período de janeiro de 2000 a dezembro de 2015 de pacientes com EMRR com 18 anos ou mais, diagnosticados de acordo com CID-10 (G35) e com indicação de uso de um dos medicamentos de primeira linha, glatirâmer ou uma das três apresentações das betainterferonas. Para medir a efetividade, foi avaliada a falha do tratamento e a persistência no primeiro e segundo anos após a entrada da coorte. RESUMO DOS RESULTADOS: Foram analisados dados de 22.722 pacientes, sendo que a maioria iniciou tratamento com betainterferona 1a subcutâneo (35,6%), eram mulheres (73,3%), da região Sudeste (58,4%), e tinham idade mediana de 37 anos (29-46). Aproximadamente 25% dos pacientes experimentaram falha terapêutica durante o tempo de seguimento, sendo mais frequente em pacientes que utilizaram betainterferona intramuscular. O acetato de glatirâmer apresentou os melhores resultados de persistência. CONCLUSÃO: A análise de desempenho realizada sugere que o acetato de glatirâmer está associado a melhores resultados, quando comparado às betainterferonas, na redução de falha terapêutica e na maior persistência ao tratamento. Além disso, os resultados sugerem que a betainterferona 1a intramuscular está associada a maior falha terapêutica em relação aos demais medicamentos de primeira linha no tratamento da EMRR.

Acetato de glatirâmer 40mg no tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente / Glatiramer acetate 40mg in the treatment of recurrent multiple sclerosis

INTRODUÇÃO: A esclerose múltipla (EM) é uma doença crônica do sistema nervoso central (SNC), caracterizada por perda de função motora e sensorial, resultante de inflamação imunomediada, desmielinização e subsequentes danos axonais. Caracteriza-se por episódios de disfunção neurológica que podem entrar em remissão ou progredir e por outras condições clínicas como dor, fadiga, depressão e ansiedade. O quadro clínico da doença geralmente se inicia em adultos jovens entre 18 a 55 anos e o pico do primeiro ataque aos 30 anos, sendo 2 a 3 vezes mais frequente em mulheres. Para o manejo da doença no SUS, atualmente há opções terapêuticas com potencial modificador da esclerose múltipla remitente recorrente (EMRR) (com aprovação pela ANVISA), recomendado pelo PCDT vigente: betainterferonas, acetato de glatirâmer 20mg/ml, teriflunomida, fumarato de dimetila, fingolimode e natalizumabe. TECNOLOGIA: Acetato de glatirâmer 40 mg/ml (Copaxone®). PERGUNTA: O uso do regime de dose do acetato de glatirâmer de 40 mg, três vezes por semana por via subcutânea, para o tratamento da EMRR é eficaz e seguro quando comparado ao placebo ou à dose de 20 mg por via subcutânea usada diariamente? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Baseadas em dois ensaios clínicosrandomizado (ECR) fase III e metanálise de rede, os resultados demonstraram que não houve diferença nos desfechos de eficácia entre as apresentações de 20 mg/ml e 40 mg/ml de acetato de glatirâmer. Em relação ao desfecho de segurança e eventos adversos, acetato de glatirâmer 40 mg/ml foi bem tolerado, com perfil de segurança já conhecido para a formulação. Além disso, a taxa de eventos adversos foi menor quando comparado à apresentação de 20 mg/ml. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante delineou em sua proposta um estudo de custominimização na perspectiva do SUS. O estudo demonstrou que os custos entre as duas apresentações são iguais (R$ 18.691,20 por ano por paciente). AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário realizado pelo demandante mostrou que não haverá impacto incremental no total acumulado em 5 anos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram localizados quatro medicamentos no horizonte tecnológico para o tratamento de primeira ou segunda linha da EMRR: ocrelizumabe, alentuzumabe, ublituximabe e cladribine. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: A CONITEC em sua 70ª reunião ordinária, realizada nos dias 29 e 30 de agosto de 2018, recomendou a não incorporação ao SUS do acetato de glatirâmer 40 mg/ml para tratamento da EMRR. Considerou-se que os custos associados à nova apresentação e posologia do acetato de glatirâmer deveria ser menor ao preço praticado para a apresentação de 20mg/ml, atualmente disponível, de forma a promover economicidade ao sistema de saúde. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 53/2018 foi realizada entre os dias 11/10/2018 a 30/10/2018. Foram recebidas 697 contribuições, sendo 19 (3%) pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 678 (97%) pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Das 19 contribuições recebidas de cunho técnico-científico, 16 (84%) discordaram totalmente, uma (5%) discordou parcialmente e duas (11%) concordaram parcialmente com a recomendação preliminar da CONITEC. Das 678 contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, 36 (5%) e cinco (1%) concordaram totalmente e parcialmente com a recomendação preliminar da CONITEC, respectivamente. Do restante, treze (2%) discordaram parcialmente e 624 (92%) discordaram totalmente da recomendação preliminar da CONITEC. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela consulta pública, o plenário recomendou a incorporação do acetato de glatirâmer 40 mg/ml no tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da CONITEC presentes na 73ª reunião ordinária, realizada nos dias 05 e 06 de dezembro de 2018, deliberaram por unanimidade recomendar a incorporação do acetato de glatirâmer 40 mg para o tratamento da esclerose múltipla recorrente remitente, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde e mediante negociação de preço. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 407/2018 pela incorporação do medicamento do acetato de glatirâmer 40 mg/ml ao SUS. DECISÃO: Incorporar o acetato de glatirâmer 40 mg para o tratamento da esclerose múltipla recorrente remitente, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 90, publicada no Diário Oficial da União (DOU) nº 249, seção 1, página 434, em 28 de dezembro de 2018.

Criterios de inicio y suspensión del tratamiento modificador de enfermedad en esclerosis múltiple recurrente remitente / Criteria for initiation and suspension of the disease modifying treatment in relapsing multiple sclerosis sender

CONTEXTO CLÍNICO: La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad neurodegenerativa autoinmune crónica del sistema nervioso central (SNC) que se caracteriza por inflamación, desmielinización y atrofia causando grados variables de disfunción neurológica. Afecta aproximadamente a dos millones de personas globalmente, usualmente adultos jóvenes entre los 20 y 40 años, y es dos a tres veces más frecuente en mujeres que en hombres. Entre los síntomas más frecuentes se incluyen trastornos motores de los miembros, visuales, de coordinación, espasticidad, habla anormal, trastornos deglutorios, fatiga, trastornos intestinales y urinarios, disfunción sexual, y trastornos cognitivos y/o emocionales. Debido a la gran variedad y severidad de los signos y síntomas, la EM es considerada una enfermedad incapacitante, con gran impacto en la calidad de vida de los pacientes y sus familias. LA TECNOLOGÍA: El tratamiento modificador de la enfermedad (TM) en pacientes con EM constituye um estándar terapéutico en el manejo de la enfermedad, y su objetivo es reducir el número de recaídas, enlentecer la progresión de la disfunción neurológica y demorar la aparición de discapacidad. Entre los medicamentos habitualmente considerados TM, se incluyen los interferones beta 1a/1b, el acetato de glatiramer, la teriflunomida, el dimetil fumarato, el fingolimod y los anticuerpos monoclonales natalizumab y alentuzumab. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de las recomendaciones de inicio, suspensión y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del tratamiento modificador de la enfermedad en pacientes con esclerosis múltiple recurrente remitente. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: (Multiple Sclerosis, OR Remitting Relapsing[tiab] OR Relapsing Multiple[tiab] OR Sclerosis Remitting[tiab]) AND (Guideline[pt] OR Practice Guideline[pt] OR Guideline*[ti] OR Guide Line*[tiab] OR Consensus[tiab] OR Recommendation*[ti]) Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diversos sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron una revisión sistemática (RS), dos informes de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (ETS), siete guías de práctica clínica (GPC) y ocho informes de políticas de cobertura. CONCLUSIONES: La esclerosis múltiple es una enfermedad neurodegenerativa, autoinmune crónica y discapacitante que afecta frecuentemente a adultos jóvenes. Las guías de práctica clínicas relevadas coinciden en que los pacientes con esclerosis múltiple recurrente remitente tienen indicación de tratamiento modificador de la enfermedad, aunque ninguna ellas se expide en cuanto al tiempo de duración del mismo. La mayoría considera como criterios de suspensión del tratamiento modificador de la esclerosis múltiple: la preferencia del paciente, desarrollo de esclerosis múltiple secundariamente progresiva (definida como progresión de la discapacidad independientemente de la presencia de recaídas ocasionales), incapacidad para movilizarse sin ayuda (incluye el uso de andador), embarazo o lactancia, fracasso terapéutico o intolerancia a los efectos adversos. Sólo una guía recomienda continuar indefinidamente con el tratamiento en pacientes recibiendo interferón o acetato de glatiramer que estén clínica (discapacidad estable) y radiológicamente estables y no presenten intolerancia. La mayoría de los financiadores relevados incluye dentro de los criterios de inicio la presencia de al menos dos recaídas en los dos años previos y la ausencia de discapacidad motora grave. En relación a la suspensión del tratamiento, la mayoría lo considera en pacientes con fracaso de la terapia luego de un período razonable de prueba, intolerancia a los efectos adversos, embarazo o lactancia, desarrollo de esclerosis múltiple secundariamente progresiva o presencia de discapacidad motora severa persistente por más de seis meses.

Fumarato de dimetila no tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente após falha com betainterferona ou glatirâmer / Dimethyl fumarate in the treatment of recurrent remitting multiple sclerosis after failure of betainterferone or glatiramer

CONTEXTO: A eslerose múltipla é uma doença inflamatória desmielinizante que comumente causa alterações visuais, fadiga, parestesias, disfunções fonoaudiólogicas, problemas de equilíbrio e coordenação. Estima-se acometer aproximadamente 15/100.000 habitantes no Brasil. O tratamento segundo o protocolo clínico e diretrizes do Ministério da Saúde (PCDT) inclui como alternativas, betainterferonas, acetato de glatirâmer, natalizumabe e fingolimode. A terapia é iniciada com uma das betainterferonas ou acetato de glatirâmer. Pacientes com falha terapêutica a ambos os tratamentos podem fazer uso do natalizumabe. Já o fingolimode, incorporado ao SUS após recomendação da Conitec do ano de 2013, apresenta-se como uma quarta opção de tratamento aos pacientes que não estejam aptos ao uso do natalizumabe. Contudo, em recente discussão, a Comissão recomendou o uso do fingolimode após falha terapêutica ao glatirâmer ou betainterferonas. Tal recomendação será balizada por futura revisão do PCDT vigente. Neste contexto, discute-se aqui a solicitação de uma nova opção terapêutica oral após falha terapêutica ao glatirâmer ou betainterferonas. TECNOLOGIA: fumarato de dimetila (TecfideraTM). INDICAÇÃO: tratamento de pacientes adultos com esclerose múltipla remitente-recorrente, após falha ao uso de betainterferona ou acetato de glatirâmer (falha terapêutica, falta de adesão ou intolerância). PERGUNTA: O fumarato de dimetila é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente quando utilizado após falha ao uso de betainterferona ou acetato de glatirâmer? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A evidência atualmente disponível sobre efetividade e segurança do fumarato de dimetila frente ao fingolimode, natalizumabe, betainterferonas e acetato de glatirâmer é, em geral, de qualidade baixa a moderada, baseada em ensaios clínicos identificados em amplas revisões sistemáticas com análises de comparação indireta e poucas análises observacionais em contexto de vida real. A qualidade é afetada principalmente pela presença de inconsistência, evidência indireta, ausência de mascaramento completo dos estudos, potenciais conflitos de interesses, além de não responder diretamente ao problema aqui avaliado (pacientes com falha à betainterferona ou glatirâmer). Os dados de efetividade sugerem que o fumarato de dimetila não seja uma opção superior ao fingolimode e natalizumabe. Contudo, potenciais benefícios em questões de aceitabilidade e segurança são apresentados, tendo um melhor perfil de adesão e efeitos adversos. Apesar de ainda baseado em análises interinas, o seguimento por longo prazo tem demonstrado ser uma opção com risco de LMP muito menor que o natalizumabe e consistente com as previsões em bula. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A nova proposta de preço apresentado pelo demandante em 21 de março de 2017, tem o objetivo de igualar o custo anual de aquisição do tratamento com fumarato de dimetila ao custo anual de aquisição do fingolimode (R$ 19.819,50 por paciente). Com esse novo preço, foi conduzida uma análise de custo-utilidade, com um modelo simulação em nível de paciente (microssimulação). No cenário do caso-base, o fumarato de apresentou uma diferença de custos de -R$ 10.392,15 e uma diferença de efetividade de -0,11 QALY, estando 72,9% das iterações no quadrante de menor custo e menor efetividade nas análises de sensibilidade. Foram construídos dois cenários alternativos. No primeiro cenário, considerando diferenças de descontinuação, o fumarato teve um custo incremental de R$ 4.587,14 e uma efetividade maior de 0,16 QALY (RCEI de R$ 28.669,62/QALY), com uma probabilidade de estar abaixo de 1 PIB per capita e de 3 PIB per capita de 53% e 80%, respectivamente. No segundo cenário, desconsiderando diferenças de descontinuação, o fumarato teve um custo incremental de R$ 136,30 e uma efetividade menor de -0,02 QALY. O modelo possui limitações em sua interpretação devido à fonte de suas informações. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Foi realizada uma análise de impacto orçamentário com base na indicação proposta para a incorporação. A população elegível foi calculada com base em dados do DATASUS, tendo a taxa de troca por falha na primeira linha estimada em uma coorte de pacientes tratados com betainterferonas ou glatirâmer. De acordo com a análise, a inclusão do fumarato de dimetila e fingolimode no SUS proporcionará uma economia de recursos, que pode variar entre R$ 2,3 e 6,7 milhões no total acumulado em 5 anos. O modelo possui limitações em sua interpretação, sobretudo, devido à não consideração da sequência de tratamento com o natalizumabe. RECOMENDAÇÃO DA CONITEC: Após discussão sobre as evidências apresentadas e suas limitações, na 54ª reunião da CONITEC, realizada na data de 05/04/2017, o plenário considerou que o fumarato de dimetila não se apresenta como uma opção custo-efetiva para a indicação solicitada, sobretudo, em relação ao seu desempenho inferior quando comparado ao tratamento com o fingolimode. A matéria foi disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar não favorável. CONSULTA PÚBLICA: Por meio da Consulta Pública nº 21/2017 entre os dias 25/04/2017 e 16/05/2017, foram recebidas 1813 contribuições, sendo 361 técnico-científicas e 1452 contribuições de experiência ou opinião. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela Consulta Pública, sobretudo, em relação às evidências de efetividade, segurança e novos dados de custo-efetividade, a Conitec entendeu que houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação inicial. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 56ª reunião do plenário do dia 08/06/2017 deliberaram por unanimidade recomendar a incorporação do fumarato de dimetila no tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente após falha com betainterferona ou glatirâmer, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 268/2017. A recomendação será encaminhada para decisão do Secretário da SCTIE.(AU)

Alentuzumabe no tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente após falha terapêutica com betainterferona ou glatirâmer / Alentuzumab in the treatment of recurrent remitting multiple sclerosis after failure of betainterferone or glatiramer therapy

CONTEXTO: A esclerose múltipla é uma doença neurológica crônica, com acometimento progressivo do Sistema Nervoso Central, causando alterações visuais, fadiga, parestesias, disfunções fonoaudiólogicas, problemas de equilíbrio e coordenação. Apresenta prognóstico incapacitante e afeta todos os domínios de qualidade de vida do paciente. Incide usualmente em adultos jovens, especialmente do sexo feminino. A forma remitente recorrente corresponde a cerca de 85% dos casos e é caracterizada pela alternância entre períodos de remissão e recidivas (surtos). Estima-se em 35.000 o número de pacientes vivendo com EM no Brasil, sendo grande parte já atendida pelo SUS, por meio de Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT). O PCDT atual inclui como alternativas as betainterferonas, acetato de glatirâmer, natalizumabe e fingolimode. A terapia é iniciada com uma das betainterferonas ou acetato de glatirâmer. Pacientes com falha terapêutica a ambos os tratamentos estariam elegíveis ao fingolimode ou natalizumabe. TECNOLOGIA: Alentuzumabe 12 mg (Lemtrada®) INDICAÇÃO: População com esclerose múltipla remitente-recorrente previamente tratada com acetato de glatirâmer ou betainterferona. PERGUNTA: O alentuzumabe é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente após falha ao uso de betainterferona e acetato de glatirâmer? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: A comparação de eficácia e segurança do alentuzumabe com as terapias na mesma linha de tratamento proposta para incorporação é baseada apenas em estudos de comparação indireta. As comparações diretas disponíveis na literatura comparam alentuzumabe apenas a betainterferona 1a subcutânea de 44 mcg (Rebif®), disponível em primeira linha no protocolo atual. A partir de meta-análise em rede com premissa frequentista, o alentuzumabe apresentou melhor desempenho em relação ao desfecho de progressão da doença em 24 meses comparado ao natalizumabe (45% menor risco), fingolimode (59% menor risco) e dimetil fumarato (56% menor risco). Em relação à frequência de recidivas em 24 meses e tolerabilidade (interrupção do tratamento devido aos eventos adversos), alentuzumabe não apresentou superioridade em relação ao natalizumabe. A confiança nessas estimativas é afetada por um moderado risco de viés devido ao sigilo incerto de alocação e ausência de cegamento dos participantes e avaliadores dos desfechos, além do aspecto indireto. Aponta-se que as comparações indiretas incluíram pacientes com características diferentes da população alvo para incorporação, especialmente em relação à exposição prévia a outros medicamentos modificadores da doença e à gravidade no início do tratamento com as terapias avaliadas. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante apresentou estudo de custo-utilidade comparando alentuzumabe ao natalizumabe e fingolimode. Foi construído um modelo de Markov com 10 estados de saúde, representando as pontuações no EDSS, e análise de sensibilidade probabilística. O preço proposto pelo demandante é de R$ 23.179,57 por dose, com posologia fixa de cinco doses no primeiro ano e três doses nos anos subsequentes, totalizando custo inicial de tratamento de R$ 185.436,56. Entretanto, resultados não publicados de extensões dos estudos clínicos apontam que em média 25% dos pacientes que iniciaram tratamento com alentuzumabe requereram um terceiro ciclo de tratamento, 10% o quarto ciclo e 3% o quinto ciclo, indicando elevada incerteza quanto ao custo total do tratamento. Considerando as premissas e parâmetros utilizados pelo demandante, a razão de custo-efetividade incremental nos casos base, com 40 anos de acompanhamento, foi estimada em R$ 67.500 por QALY ganho comparado ao natalizumabe e R$ 72.300 por QALY ganho comparado ao fingolimode. Resultados das simulações probabilísticas indicaram grande variabilidade nos resultados, variando de um mínimo de R$ -56.800/QALY a um máximo de R$ 668.300/QALY com o natalizumabe e mínimo de R$ 10.100/QALY e máximo de R$ 33.400.000 comparado ao fingolimode. Aponta-se que a população incluída no modelo pode não refletir as características dos pacientes atendidos pelo SUS e especificamente para a posição requerida para incorporação. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário, na perspectiva do SUS, considerou dados de cobertura dos pacientes a partir do DATASUS e incluiu dados de custos diretos com dose, administração, monitorização e terapias adjuvantes. Considerou-se taxa de evolução para segunda linha de tratamento para a estimativa da população elegível (3,9%) e market-share máximo de 30% do alentuzumabe para os novos pacientes (9% no primeiro ano, 15%, 24%, 30% e 30% nos demais). O impacto orçamentário incremental com a incorporação do alentuzumabe seria de R$ 79,4 milhões em 5 anos, podendo atingir R$ 158,77 milhões em 5 anos caso o market-share alcance 60% da população ou a R$ 101 milhões em 5 anos se o custo da dose do alentuzumabe chegar a R$ 27.815,484. Há inconsistências nos dados de custos utilizados pelo demandante, com penalizações não justificadas para os comparadores e ausência do cômputo de custos de monitorização do alentuzumabe. A população atual em tratamento de segunda linha e a projeção futura, especialmente considerando o market-share proposto, parece estar subestimada. Deve-se, ainda, avaliar a distribuição de mercado proposta entre alentuzumabe, natalizumabe e fingolimode, considerando a alteração de posição terapêutica do fingolimode publicada em março de 2017. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram localizados 14 medicamentos em fase clínica 3 ou 4 com potencial para entrada no mercado brasileiro com indicação para esclerose múltipla. RECOMENDAÇÃO INICIAL DA CONITEC: Os membros do Plenário da CONITEC, em sua 54ª reunião ordinária, recomendaram que a matéria fosse enviada à Consulta Pública com manifestação preliminar contrária à incorporação. Considerou-se que ainda há incertezas substanciais em relação à manutenção da eficácia em longo prazo, ao perfil de eventos adversos, a experiência limitada dos profissionais de saúde com o medicamento e fragilidades dos estudos econômicos apresentados. Dessa forma, o conjunto de evidências apresentado não demonstrou que o alentuzumabe seria custo-efetivo para incorporação no sistema de saúde do Brasil. CONSULTA PÚBLICA: Por meio da Consulta Pública nº 20/2017 entre os dias 25/04/2017 e 16/05/2017 foram recebidas 508 contribuições, sendo 55 técnico-científicas e 453 contribuições de experiência ou opinião. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela Consulta Pública, a Conitec entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação inicial. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 59ª reunião do plenário do dia 30/08/2017 deliberaram por unanimidade recomendar a não incorporação do alentuzumabe no tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente após falha com betainterferona ou glatirâmer, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 288/2017. A recomendação será encaminhada para decisão do Secretário da SCTIE.(AU)

Teriflunomida para primeira linha de tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente / Teriflunomide for first-line treatment of recurrent sclerosis multiple sclerosis

CONTEXTO: A esclerose múltipla é uma doença neurológica crônica, com acometimento progressivo do Sistema Nervoso Central. Apresenta prognóstico incapacitante e afeta todos os domínios de qualidade de vida do paciente. Incide usualmente em adultos jovens, especialmente do sexo feminino. A forma remitente recorrente corresponde a cerca de 85 % dos casos e é caracterizada pela alternância entre períodos de remissão e recidivas (surtos). Estima-se em 30.000 o número de pacientes vivendo com EM no Brasil, sendo a metade já atendida pelo SUS, por meio de Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT). O PCDT atual preconiza para primeira linha de tratamento as betainterferonas e o glatirâmer, todos injetáveis. A proposta de incorporação da teriflunomida para primeira linha de tratamento da EMRR representa a introdução de um medicamento oral modificador do curso da doença já em estágio inicial para uma população elegível de cerca de 12.000 pacientes. TECNOLOGIA: Teriflunomida 14 mg (Aubagio®). INDICAÇÃO: Primeira linha de tratamento para pessoas com esclerose múltipla remitente recorrente. PERGUNTA: A teriflunomida é eficaz, segura e custo-efetiva para o tratamento de primeira linha de pacientes adultos com EMRR comparada às betainterferonas e glatirâmer? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: A evidência atualmente disponível sobre a eficácia e segurança da teriflunomida comparada às atuais opções de primeira linha para EMRR é baseada em um estudo aberto de superioridade em comparação direta, com a betainterferona 1a SC (estudo TENERE), e dois outros estudos de comparação indireta. Não foram encontradas diferenças significativas em relação a eficácia e segurança entre a teriflunomida e as betainterferonas ou glatirâmer. Questiona-se, entretanto, a limitação do número de estudos disponíveis, do tamanho da amostra e consequente poder estatístico para identificar diferenças, caso exista. Não foi possível estimar o efeito da teriflunomida, seja ele positivo ou negativo. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante apresentou estudo de custo-minimização comparado à betainterferona 1a SC 44 mcg disponibilizada pelo SUS. O preço proposto pelo demandante é de R$ 70,62 por comprimido, com posologia de um comprimido ao dia, resultando em custo de tratamento anual de R$ 25.776,67 por paciente. Atualmente, a terapia de menor custo para primeira linha de tratamento da EMRR é a betainterferona 1b (300 mcg), com custo anual de R$ 15.236,58 por paciente. A análise de sensibilidade foi conduzida de forma determinística e univariada, com cenários de ± 15% no valor de todos os parâmetros: custo com os medicamentos e monitorização. Os custos com medicamentos foi o parâmetro mais sensível. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário, na perspectiva do SUS, considerou dados epidemiológicos da EM e estimativas de cobertura dos pacientes atendidos pelo SUS a partir do DATASUS. A população alvo para primeira linha foi estimada em 12.151 pacientes. O cenário base de incorporação considerou a média da difusão observada em outros países, de 4,9%, 7,2%, 8,9%, 10,5% e 11,4% nos 5 primeiros anos. Um cenário de difusão mais agressiva considerou o dobro desses valores. O demandante estimou um impacto orçamentário incremental de R$ 8.180.202, ou 0,61%, em 5 anos no caso base e de R$ 33.801.803, ou 2,52%, no cenário alternativo de maior difusão. Entretanto, não ficou claro como seria o fluxo dos pacientes nessa primeira linha de tratamento com três opções terapêuticas. EXPERIÊNCIA INTERNACIONAL: A teriflunomida para EMRR já foi avaliada por agências de ATS do Reino Unido (NICE e SMC), Canadá (CADTH), Austrália (PBAC) e Alemanha (IQWiG). NICE e SMC concluíram que a efetividade da teriflunomida comparada a betainterferona 1a SC permanece não esclarecida, mas decidiram pela incorporação no sistema de saúde do Reino Unido após negociação de preço com o fabricante. O CADTH considerou que não se pode inferir equivalência ou não-inferioridade a partir dos resultados não significativos observados no estudo TENERE. A falta de mascaramento, as diferenças entre os grupos no início do tratamento e em relação aos motivos para sua interrupção podem ter enviesado o resultado do estudo, de acordo com o CADTH. O PBAC considerou as limitações metodológicas, mas assumiu um resultado de não inferioridade da teriflunomida comparada à betainterferona 1a SC. A teriflunomida foi incorporada mediante esquema de risco compartilhado, protocolização e autorização prévia. A agência alemã IQWiG avaliou o estudo TENERE como de elevado risco de viés e não descartaram uma possível inferioridade da teriflunomida frente à betainterferonas, concluindo pela ausência de benefício adicional comprovado em relação às terapias já disponíveis. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram localizados 14 medicamentos em fase clínica 3 ou 4 com potencial para entrada no mercado brasileiro com indicação para esclerose múltipla. Desses, 12 são para EMRR e 8 deles com via de administração oral. RECOMENDAÇÃO INICIAL DA CONITEC: Os membros do Plenário da CONITEC, em sua 51ª reunião ordinária, recomendaram que a matéria fosse enviada à Consulta Pública com manifestação preliminar contrária à incorporação. CONSULTA PÚBLICA: Por meio da Consulta Pública nº 01/2017 entre os dias 20/01/2017 e 08/02/2017, foram recebidas 56 contribuições técnico-científicas e 807 contribuições de experiência ou opinião. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela sociedade e novas análises realizadas, sobretudo, em relação a não inferioridade da teriflunomida em comparação aos medicamentos betainterferona e acetato de glatirâmer e nova proposta de preço compatível com estes comparadores, o Plenário da CONITEC entendeu que houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação inicial. DELIBERAÇÃO FINAL: Recomendar a incorporação da teriflunomida para pacientes com esclerose múltipla, condicionado à atualização do PCDT e negociação de preço com o fabricante. Foi assinado o registro de deliberação 241/2017. A recomendação será encaminhada para decisão do Secretário da SCTIE. DECISÃO: Incorporar a teriflunomida para o tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, dada pela Portaria nº 19, publicada no DOU nº 77, do dia 24 de abril de 2017, seção 2, pág. 57.(AU)

Fingolimode no tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente após falha terapêutica com betainterferona ou glatirâmer / Fingolimode in the treatment of recurrent remitting multiple sclerosis after failure of betainterferone or glatiramer therapy

A eslerose múltipla é uma doença inflamatória desmielinizante que comumente causa alterações visuais, fadiga, parestesias, disfunções fonoaudiólogicas, problemas de equilíbrio e coordenação. Estima-se acometer proximadamente 15/100.000 habitantes no Brasil. O tratamento segundo o protocolo clínico e diretrizesdo Ministério da Saúde (PCDT) inclui como alternativas, betainterferonas, acetato de glatirâmer, natalizumabe e fingolimode. A terapia é iniciada com uma das betainterferonas ou acetato de glatirâmer. Pacientes com falha terapêutica a ambos os tratamentos podem fazer uso do natalizumabe. Já o fingolimode, foi incorporado ao SUS após recomendação da Conitec do ano de 2013, apresenta-se como uma quarta opção de tratamento aos pacientes que não estejam aptos ao uso do natalizumabe. Tal recomendação teve suporte não apenas nos dados de ensaios clínicos, como também com o surgimento de relatos de casos e seguimento pós-terapêutico sugerindo um risco aumentado de bradicardia nas primeiras horas de uso e a ocorrência de alguns casos de uma reação extremamente grave, a leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP). Neste contexto, novos dados podem auxiliar a avaliação do posicionamento das terapias para EMRR no SUS. Pergunta: O fingolimode é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com escleros e múltipla remitente- recorrente quando utilizado anteriormente ao natalizumabe após falha ao uso de betainterferona ou acetato de glatirâmer? A evidência atualmente disponível sobre efetividade e segurança do fingolimode frente ao natalizumabe, betainterferonas e acetato de glatirâmer é baseada em estudos de revisão sistemática com comparação indireta de ensaios clínicos e estudos observacionais em contexto de vida real com tempos de seguimento relevantes.Seus dados sugerem que o fingolimode não seja uma opção superior ao natalizumabe em termos de efetividade, mas com potenciais benefícios clínicos frente às terapias disponíveis nas primeiras linhas de tratamento (betainterferonas e glatirâmer).Tais evidências com maior validade externa devem ser consideradas com cautela devido às relevantes perdas e potencial confundimento residual. O seguimento por longo prazo tem demonstrado ser uma opção com risco de LMP muito menor que o natalizumabe, assim como apresenta um perfil de segurança consistente com as previsões em bula desde que seja realizado o monitoramento rígido no início do tratamento e acompanhamento terapêutico. Os membros da CONITEC presentes na 52ª reunião do plenário do dia 02/02/2017 deliberaram por unanimidade recomendar a incorporação do fingolimode no tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente após falha terapêutica com betainterferona ou glatirâmer, conformerevisão e atualização do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde, considerando critérios de atividade da doença. A Portaria Nº 14, de março de 2017 - Torna pública a decisão de incorporar o fingolimode no tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente após falha terapêutica com betainterferona ou glatirâmer, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.

Fingolimode no tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente após falha terapêutica com betainterferona ou glatirâmer / Fingolimod in the treatment of recurrent remitting multiple sclerosis after failure of betainterferone or glatiramer therapy

CONTEXTO: A eslerose múltipla é uma doença inflamatória desmielinizante que comumente causa alterações visuais, fadiga, parestesias, disfunções fonoaudiólogicas, problemas de equilíbrio e coordenação. Estima-se acometer aproximadamente 15/100.000 habitantes no Brasil. O tratamento segundo o protocolo clínico e diretrizes do Ministério da Saúde (PCDT) inclui como alternativas, betainterferonas, acetato de glatirâmer, natalizumabe e fingolimode. A terapia é iniciada com uma das betainterferonas ou acetato de glatirâmer. Pacientes com falha terapêutica a ambos os tratamentos podem fazer uso do natalizumabe. Já o fingolimode, foi incorporado ao SUS após recomendação da Conitec do ano de 2013, apresenta-se como uma quarta opção de tratamento aos pacientes que não estejam aptos ao uso do natalizumabe. Tal recomendação teve suporte não apenas nos dados de ensaios clínicos, como também com o surgimento de relatos de casos e seguimento pós-terapêutico sugerindo um risco aumentado de bradicardia nas primeiras horas de uso e a ocorrência de alguns casos de uma reação extremamente grave, a leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP). Neste contexto, novos dados podem auxiliar a avaliação do posicionamento das terapias para EMRR no SUS. TECNOLOGIA: cloridrato de fingolimode (GilenyaTM). INDICAÇÃO: tratamento de pacientes adultos com esclerose múltipla remitente-recorrente, após falha terapêutica de betainterferona ou acetato de glatirâmer. PERGUNTA: O fingolimode é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente quando utilizado anteriormente ao natalizumabe após falha ao uso de betainterferona ou acetato de glatirâmer? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Após a realização de buscas nas bases de dados, foram localizadas 410 citações, das quais 74 resumos de congresso e 255 publicações na íntegra e não duplicadas, incluindo meta-análises de comparação indireta, ensaios clínicos e estudos observacionais. Após a consideração das limitações metodológicas, o conjunto de evidências apresenta certa consistência no suporte de que a troca pela terapia com fingolimode em um cenário de falha terapêutica aos medicamentos modificadores da doença injetáveis (MMDi) apresenta benefícios clínicos potenciais. Com destaque, três estudos de coortes ambulatoriais, chegando a um total de 1.224 pacientes incluídos nas análises, demonstram que a troca por fingolimode. está associada a reduções significativas na incidência de surtos, na taxa anualizada de surtos e na progressão de incapacidade. Os valores observados nesses desfechos refletiram uma redução absoluta das incidências de cerca de metade do observado nos grupos de comparação (11,10% no fingolimode vs. 22,2% com MMDi, por exemplo). Apesar dos estudos demonstrarem benefícios ao reduzirem a descontinuação do tratamento com o uso do fingolimode, inclusive por motivos de falta de eficácia e efeitos adversos, a magnitude do desfechos de persistência no tratamento variou de uma grande diferença após 2 anos de uso (85% no fingolimode vs. 56 % em MMDi, por exemplo) a uma diferença estatisticamente não significante de acordo com a coorte estudada. Tais evidências devem ser consideradas sob a ótica de estudos observacionais, com impacto de perdas e possível confundimento residual. Contudo, deve-se considerar que nesses estudos se buscou mitigar os efeitos de confusão com o uso de técnicas estatísticas (escores de propensão), além de possuírem melhor validade externa ao representarem indivíduos em um contexto ambulatorial mais fidedigno ao estudo da efetividade de intervenções nos Sistemas de Saúde. Estudos de acompanhamento de até 7 anos confirmam um perfil de efeitos adversos adequado ao previsto pelos ensaios clínicos iniciais e nas orientações de bula. A incidência de LMP acompanhada até o momento é consideravelmente inferior àquela observada com natalizumabe (6 casos em cerca de 119.000 pacientes expostos vs. 588 em cerca de 142.000 indivíduos expostos, respectivamente). ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A partir dos custos menores em comparação ao natalizumabe na população estimada, calculou-se uma possível economia de recursos da ordem de R$ 600 mil no primeiro ano até R$ 3 milhões no quinto ano após a incorporação da recomendação. O modelo de impacto orçamentário também deve ser interpretado com cautela, sobretudo, pela escolha pouco agressiva de difusão da tecnologia ao longo dos anos, reduzindo o impacto da mudança de terapias com custos menores, na primeira linha de tratamento, para o fingolimode. Não foram realizadas análises de sensibilidade. RECOMENDAÇÃO DA CONITEC: Após discussão sobre as evidências apresentadas e suas limitações, na 48ª reunião da CONITEC, realizada na data de 01/09/2016, o plenário considerou que o fingolimode não se apresenta como uma opção custo-efetiva para a indicação solicitada de primeira falha terapêutica no tratamento da esclerose múltipla remitente-recorrente. A matéria será disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar não favorável. CONSULTA PÚBLICA: Por meio da Consulta Pública nº 26/2016 entre os dias 13/09/2016 e 03/10/2016, foram recebidas 134 contribuições técnico-científicas e 636 contribuições de experiência ou opinião. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela sociedade e novas análises realizadas, sobretudo, em relação às ressalvas sobre a necessidade de revisão das linhas de tratamento atualmente preconizadas pelo SUS e a disponibilidade de um medicamento genérico do fingolimode, a Conitec entendeu que houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação inicial. DELIBERAÇÃO FINAL: Recomendar a incorporação do fingolimode no tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente após falha terapêutica com betainterferona ou glatirâmer, conforme revisão e atualização do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde, considerando critérios de atividade da doença . Foi assinado o Registro de Deliberação nº 239/2017. A recomendação será encaminhada para decisão do Secretário da SCTIE. DECISÃO: Incorporar o fingolimode no tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente após falha terapêutica com betainterferona ou glatirâmer, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. A decisão foi dada pela Portaria SCTIE-MS nº 14 publicada no Diário Oficial da União (DOU) nº 50, de 14 de março de 2017, pág. 53.(AU)

Teriflunomida para el tratamiento de la esclerosis múltiple / Teriflunomide for the treatment of multiple sclerosis

CONTEXTO CLÍNICO: La Esclerosis Múltiple (EM) es una enfermedad crónica inmuno-mediada, desmielinizante del sistema nervioso central, caracterizada por recaídas recurrentes y/o progresión, que compromete principalmente a adultos jóvenes, llevando a una discapacidad neurológica severa. La incidencia es 3,6 por 100.000 personas/año en mujeres y 2 por 100.000 personas/año en varones. El 80% de quienes padecen esta enfermedad experimentan una evolución de tipo recurrente-remitente. Las otras formas en las que se presenta esta enfermedad son progresiva primaria, progresiva secundaria y progresiva recurrente. El bjetivo del tratamiento es prevenir la acumulación de discapacidad neurológica irreversible a largo plazo. Los tratamientos modificadores de enfermedad (TME) intentan reducir la actividad de la enfermedad, evaluándose su efectividad mediante la medición de eventos a corto plazo como lesiones nuevas en estudios de imagen o la aparición de recaídas clínicamente evidentes. Un instrumento utilizado para medir la severidad de la enfermedad es la Escala de Estado de Discapacidad Expandida (EDSS, del inglés Expanded Disability Status Scale). Los tratamientos de primera línea actualmente son el interferón beta y el acetato de glatiramer. Otras drogas utilizadas en determinados casos son el natalizumab y la mitoxantrona. Estas drogas se administran por vía parenteral, lo cual amenaza la adherencia al tratamiento. Actualmente las drogas que pueden administrarse por vía oral son fingolimod, dimetilfumarato y teriflunomida. Se plantea el uso de teriflunomida para el tratamiento de la esclerosis múltiple, dado que podría presentar ventajas sobre otros TME, por ejemplo, mayor adherencia al tratamiento. TECNOLOGÍA: Teriflunomida es un TME inmunomodulador. Es el metabolito activo de la leflunomida. Posee propiedades antiproliferativas y antiinflamatorias mediante la inhibición de una enzima celular que interviene en la síntesis de novo de pirimidina. También inhibe la actividad tirosinquinasa reduciendo la proliferación de linfocitos T, y la producción de ciertas citoquinas. Se administra por vía oral una vez al día. Entre sus principales efectos adversos se encuentra la toxicidad hepática y la teratogenicidad. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de teriflunomida para el tratamiento de la esclerosis múltiple. MÉTODOS Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: (teriflunomide [Supplementary Concept] OR teriflunomid*[tiab] OR Crotonates[Mesh] OR Croton*[tiab] OR 2-Butenoic Acid*[tiab]) AND (Multiple Sclerosis[Mesh] OR Multiple Sclerosis[tiab] OR Disseminated Sclerosis[tiab] OR MS[tiab] OR Relapsing Remitting[tiab]). Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para el siguiente documento se incluyeron una revisión sistemática, dos ECAs, una evaluación de tecnologías sanitarias y 17 políticas de cobertura. Toda la evidencia se refiere a formas recurrentes de EM (recurrente-remitente, progresiva recurrente y progresiva secundaria). No se encontraron guías de práctica clínica. CONCLUSIONES: La teriflunomida para el tratamiento de la esclerosis múltiple recurrente no demostró diferencias en efectividad con respecto a otros tratamientos modificadores de enfermedad como el interferón beta (moderada calidad de evidencia). Comparada con el placebo, reduce la tasa de recaídas, y puede tener un impacto beneficioso en la progresión de la discapacidad (alta calidad de evidencia). Los agentes financiadores de salud relevados (en su mayoría de EEUU e Inglaterra) brindan cobertura a este tratamiento; y en su mayoría, en los casos en los que no exista respuesta satisfactoria a uno o más tratamientos modificadores de enfermedad.